10月20日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所魯明研究組等，報道了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）與肝癌細(xì)胞之間“乳酸-脂質(zhì)過氧化-乙酸”的全新代謝互作模式，揭示了TAMs作為微環(huán)境乙酸供應(yīng)源，通過增加肝癌細(xì)胞乙酰輔酶A合成，促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移的作用機制，為肝癌轉(zhuǎn)移提供了潛在的微環(huán)境干預(yù)靶點。

乙酰輔酶A是細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的代謝中間物，是糖、脂質(zhì)和氨基酸的分解代謝產(chǎn)物，也是脂質(zhì)合成和三羧酸循環(huán)的起始代謝物，可作為蛋白質(zhì)乙?；揎椀牡孜镉绊懟虮磉_(dá)的表觀調(diào)控。

為尋找肝癌微環(huán)境中乙酸的來源，研究人員對肝癌微環(huán)境中不同的原代免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行篩選，并利用體內(nèi)清除實驗和體外誘導(dǎo)的TAMs進(jìn)行分析驗證，鑒定出TAMs可特異性促進(jìn)肝癌細(xì)胞乙酸水平提升，并證實TAMs是通過分泌游離形式的乙酸到微環(huán)境中來實現(xiàn)這種特異性效應(yīng)。機制研究發(fā)現(xiàn)，TAMs中脂質(zhì)過氧化-乙醛脫氫酶2途徑是調(diào)控其乙酸生成和分泌的關(guān)鍵代謝途徑。

研究發(fā)現(xiàn)，抑制TAMs中ALDH2或脂質(zhì)過氧化途徑，均可減弱TAMs促肝癌細(xì)胞體外遷移的能力。這種效應(yīng)是通過抑制肝癌細(xì)胞乙酰輔酶A合成和組蛋白乙酰化實現(xiàn)。研究進(jìn)一步利用髓系特異性敲除Aldh2小鼠，構(gòu)建肝癌原位移植瘤模型發(fā)現(xiàn)，敲除TAMs的Aldh2可減少原發(fā)瘤中肝癌細(xì)胞的乙酸水平，并抑制肝癌的肺轉(zhuǎn)移。以上體內(nèi)外研究獲得的機制研究結(jié)果，在人肝癌樣本中也得到驗證，即人肝癌組織中ALDH2+?TAMs浸潤程度與臨近肝癌細(xì)胞組蛋白乙?；匠收嚓P(guān)。研究通過一系列篩選和驗證，鑒定出癌細(xì)胞來源的乳酸是TAMs脂質(zhì)過氧化-ALDH2途徑激活的誘導(dǎo)因子。乳酸可通過提高活性氧水平和上調(diào)Nrf2的表達(dá)激活TAMs的脂質(zhì)過氧化-ALDH2途徑，從而形成肝癌細(xì)胞和TAMs之間“乳酸-脂質(zhì)過氧化-乙酸”的互作環(huán)路。

上述研究揭示了肝癌細(xì)胞與TAMs之間新的代謝互作模式，為解析局部代謝微環(huán)境調(diào)控癌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的機理提供了新思路。同時，研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)過氧化途徑可作為TAMs乙酸的主要來源，為靶向TAMs的脂質(zhì)過氧化-ALDH2通路干預(yù)肝癌轉(zhuǎn)移提供了理論依據(jù)。

相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《自然-代謝》（Nature?Metabolism）上。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學(xué)基金等的支持。